中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南(3)

2020-03-09 · 897人阅读 来源:医生专家团

龄不孕女性辅助生殖临床实践指南课题组按照循证临床实践指南制订的标准方法与步骤,组建多学科团队来制订《中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南》,致力于ART在中国高龄女性的规范应用,为开展ART的医疗机构和医务工作者提供科学、恰当的指导。


指南工作组基于纳入的国内外证据,同时考虑了中国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊平衡,经过1轮德尔菲法和4轮面对面专家共识会,形成最终的25条推荐意见。 主要包括健康教育、卵巢储备功能的评估及干预、辅助生殖方式的选择、控制性超促排卵方案、授精方式的选择、胚胎植入前遗传学筛查(preimplantation geneticscreening,PGS)、胚胎移植、黄体支持及减胎等8个领域。

上周的文章我们发布了推荐意见6到15,这次发布全部剩下的部分。


推荐意见16


对接受辅助生殖的高龄女性,在考虑进行PGS之前,应该提供有关PGS利弊的详细信息,以帮助其确定是否有必要进行该项筛查。


2000年国际妇产科超声协会指南指出: 应该给对 PGS感兴趣的女性提供详细的咨询信息,以明确其利弊。 2010年ESHRE指南指出接受PGS的标准之一就是高龄(36岁以上,具体年龄取决于各个中心),其推荐意见如下:


进行PGS决策需要妇科专家、胚胎学家和遗传学家共同协作,与患者讨论后,通过3步确定:


①开始超促排卵前,需讨论PGS是否适合这对特定的夫妇;

②取卵之后,需讨论应该对卵细胞还是对胚胎进行遗传学筛查;

③根据基因检测的结果,需讨论确定选取哪个胚胎进行移植。


2014年加拿大妇产科学会指南指出:对有生育能力的夫妇的PGS临床应用必须平衡利(改善妊娠结局)与弊(医疗风险和IVF经济负担带来);针对非整倍体的PGS不一定能改善妊娠结局,与患者进行的所有关于PGS的讨论都应向患者说明,目前尚没有足够的证据来证明胚胎活检的长期效果。 高龄妇女进行PGS的弊端是卵巢储备功能低下,可用胚胎少,PGS筛查后无可移植胚胎的发生率高; 同时存在医疗风险以及IVF、PGS带来的经济负担。



推荐意见17


对接受辅助生殖的高龄女性,进行PGS(如全染色体分析)可提高胚胎种植率、持续妊娠率,但存在不同程度的误诊率及对胚胎的损伤风险。


对接受辅助生殖的高龄女性,进行胚胎植入前PGS(如全染色体分析,complete 24-chromosomeanalysis)可提高胚胎种植率、持续妊娠率,但基于荧光原位杂交(FISH)技术的PGS可能会降低临床妊娠率和活产率。 同时,PGS存在不同程度的误诊率及胚胎的损伤风险。


2011年之前,FISH是进行PGS时采用的主要方法,但2个重要的针对高龄女性的前瞻性随机对照试验研 究表明,PGS(FISH法)组的可移植胚胎数目明显减少,持续妊娠率及活产率均明显降低。 2011年Mastenbroek等的系统评价(9个随机对照试验,AMSTAR评分=8,n=1589)也表明,在反复种植失败或高龄女性人群中,PGS(FISH法)均显著降低了活产率。 因此,FISH技术已在临床被淘汰。


近年来,新技术的发展使得PGS领域有了新的曙光。 2015年Chen等的系统评价(4个随机对照试验+7个队列研究,AMSTAR评分=9,n=2299)比较了基于全染色体筛查(comprehensive chromosomescreening,CCS)的PGS和传统形态学方法的妊娠结局,其结果显示: PGS(CCS)组的胚胎种植率高于对照组,二者的活产率和流产率无显著性差异; 随机对照试验合并结果显示二组的临床妊娠率和持续妊娠率无显著差异,但队列研究合并结果显示PGS(CCS)组具有更高的临床和持续妊娠率。


对于目前临床应用的其他PGS技术,2015年1个随机对照试验(n=172)表明,以aCGH技术为基准时,NGS技术(next-generation sequencing)对非整倍体囊胚筛查的特异度和敏感度均达到100%,阳性预测值和阴性预测值也都高达100%; 而接受 NGS和aCGH技术的两组女性,其胚胎种植率和持续妊娠率相当。


而2017年1个回顾性研究显示了NGS的优势,即 aCGH很难区分嵌合体胚胎(20%~50%的非整倍体)和多个胚胎的节段性非整倍体(≥10Mbp),但NGS可明确区分二者。 尽管目前的研究表明,基于CCS的PGS可以提高胚胎着床率和临床妊娠率,降低流产率,但PGS带来的安全性问题仍然不能忽视。 PGS出现误诊及对胚胎的损伤的原因在于 PGD/PGS流程主要包括胚胎活检、遗传学检测等。 目前在活检中透明带开孔的方法主要有机械法、化学法和激光法。 近年来由于激光透明带破膜系统日趋简便、快速和精确,已经成为PGS活检的主要方法,但是其热效应对胚胎的损伤作用仍然令人担忧。


推荐意见18


大于38岁或有反复种植失败、反复自然流产史的高龄女性可考虑接受PGS筛查。


2017年中华医学会生殖医学分会《高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断和筛查技术规范(试行)》提出,高通量测序PGS的适应证: 自然流产≥3次或2次自然流产且其中至少1次流产物检查证实存在病理意义的染色体或基因异常的女性、反复种植失败(移植优质胚胎3次及以上,或移植不少于10个可移植胚胎)的女性、>38岁的高龄且需要采用辅助生殖技术女性。


2010年ESHREPGD联盟提出PGS适应证包括以下人群: 反复流产>2次的女性,反复种植失败(移植优质胚胎3次及以上,或移植不少于10个可移植胚胎)的女性、>36岁的高龄女性。 2015年发表于《中国实用妇科与产科杂志》的《植入前胚胎遗传学诊断及筛查技术与规范》中推荐: PGS的主要指征包括不明原因的反复着床失败、不明原因反复流产、女方高龄等。


2016年孙莹璞等的研究提及:目前PGS主要适用于高龄、反复种植失败、复发性流产、男性因素如严重少弱畸精症等不孕不育夫妇。综上,本指南提出 年龄>38岁或有反复种植失败、反复自然流产史的高龄女性可考虑行PGS筛查。 课题组对患者PGS的选择进行偏好与价值观问卷调查显示:58%患者选择由医生决定,29%的患者选择行PGS筛查,13%的患者选择不进行PGS。



推荐意见19


对于预后情况良好的35~37岁女性,建议选择性单胚胎移植,以降低多胎妊娠率和母婴并发症。


2013年Pandian等的系统评价(AMSTAR评分=11,n=2165)结果表明,相比于单周期双胚胎移植,预后良好女性(即年龄小于36岁且具有充足的优质胚胎)行单周期单胚胎移植,尽管活产率有所降低,但多胎妊娠率降低更为显著。 2010年McLernon等的系统评价(AMSTAR评分=11,n=1367)结果表明,对于预后良好女性行新鲜周期单胚胎移植,活产率虽然低于双胚胎移植者,但足月(37周)单胎活产率显著升高,两组累积活产率相当,同时多胎妊娠、低体重儿、24~37周早产和24~32周早产等不良围产结局的发生率均显著降低。


2014年1个回顾性队列研究(n=82508个ART周期)结果表明,对于35~37岁预后良好(经历第一个IVF周期且有额外的冷冻胚胎)的女性,单胚胎移植比双胚胎移植有着更好的围产期结局。 因此预后良好的女性建议选择性单胚胎移植(可指形态学上的选择,也可指基于PGS的选择),以降低多胎妊娠率及低体重儿、早产儿等并发症发生风险。


2017年美国生殖医学学会(ASRM)推荐IVF周期的胚胎移植数量详见下表,2016年英国国家健康与临床优化研究所(NICE)推荐IVF周期的胚胎移植数量详见下表。


推荐意见20


对于 预后情况不佳或>37岁的女性,可考虑双胚胎移植,但需告知多胎妊娠和母婴并发症的风险。


2014年Kissin等的回顾性队列研究(n=82508个 ART周期)结果表明,对于35~37岁的预后较差(在之前的IVF周期没有活产、没有额外冷冻胚胎)的女性、37~40岁预后一般的女性和40岁以上的女性,双胚胎移植(第3天卵裂期胚胎)比单胚胎移植有着更好的围产期结局。


2012年发表于Lancet的前瞻性队列研究(n=124 148个IVF周期,33514个活产; 18~34岁者占 43.4%,35~37岁25.9%,38~39岁15.2%,40~42岁12.2%,43~44岁2.6%,45岁以上0.8%)发现,双胚胎移植较单胚胎移植有更高的活产率,尽管三胚胎移植组的活产率(与双胚胎组无明显差异)也高于单胚胎移植组,但是三胚胎组的多胎妊娠率、早产率、低体重儿率等不良围产期结局发生风险显著升高,说明三胚胎移植与增加的活产率无关,反而可能会增加不良的围产期结局。 该研究将参与者进一步分为<40岁组和≥40岁组,发现对于≥40岁的女性,双胚胎移植对于提高活产率的影响更为明显; 而在早产、多胎妊娠、低体重儿等不良结局方面,尽管≥40岁时进行双胚胎移植仍较单胚胎移植有更高不良围产结局发生风险,但发生率均低于<40岁组。


关于胚胎移植数量上限,2017年美国ASRM指南和 2016年英国NICE指南均做出了推荐。 对于合并子宫疾病的患者,可参考其他指南。 成本因素: 2007年 Fiddelers等的系统评价(AMSTAR评分=5,n=1 443)结果表明,双胚胎移植(DET)是最贵的方案,也是一个新鲜周期中最有效的方案。 针对预后良好的患者,如果考虑解冻周期,选择性单胚胎移植(eSET)性价比最高。 Scotland等的建模研究结果表明,对于36岁以下的女性,eSET是最佳选择,DET的性价比随着年龄的增加而升高,对于一些较高龄的女性,DET被认为性价比最高。 因此对于37~39岁的女性,选择eSET还是DET需要个体化考虑。 Kjellberg等的成本效果分析结果表明,当考虑分娩至少1个活产儿时,从增加性价比和降低母婴并发症的角度,SET优于DET。


综上,对于预后良好的女性,SET具有更高的性价比。 患者偏好和价值观因素: 1个随机对照试验指出该类研究可能存在较大的自我选择偏差,即鉴于受试者(其中大部分为年轻女性)认为单胚胎移植会导致较低的妊娠率,双胎妊娠为其期望的结局指标,仅有少数自愿参与试验的合格女性。 若告知患者双胎妊娠或多胎妊娠的风险,大多数患者则将愿意最大化选择行单胚胎安全妊娠和分娩。


此外,许多女性不能接受多胎妊娠减胎。 加拿大 2010年的指南认为,有必要向患者和医生提供关于双胎妊娠风险以及宣教选择性单胚胎移植和双胚胎移植的累积活产率相似的知识,以促进选择性单胚胎移植的接受度。


推荐意见21


对于进行辅助生殖的高龄女性, 可肌肉注射、阴道用药或口服黄体酮的形式进行黄体支持,尚无证据证明不同的黄体支持用药途径在活产率、临床妊娠率、持续妊娠率、流产率及多胎妊娠率等方面存在统计学差异。


2015年薛亚梅等的系统评价(AMSTAR评分=7,n=2528)显示: 年龄介于25~44岁的IVF患者进行黄体支持时,黄体酮肌肉注射与黄体酮阴道缓释凝胶相比,临床妊娠率、流产率和持续妊娠率均无统计学差异。 2016年Zargar等的随机对照试验(n=612)显示: 对于<40岁的女性,黄体支持时,口服孕激素、阴道栓剂与肌肉注射黄体酮的妊娠率分别为25%、26.5%和26.5%,流产率分别为 5.6%、3.8%和3.8%,差异均无统计学差异。 2016 年Saharkhiz等的随机对照试验(n=210)也显示: 对于年龄20~40岁的不孕女性,在进行黄体支持时使用口服孕激素(20mg,bid)或阴道微粉化孕激素(400mg,bid)时,其生化妊娠率、临床妊娠率 、持续妊娠率、胚胎种植率、多胎妊娠率、流产率及患者满意度和耐受性均无统计学差异。



推荐意见22和23


黄体酮肌肉注射时局部会产生硬结、红肿、感染等不良pt反应,且随着用药剂量的增大,不良反应发生率增高。


黄体支持途径存在患者偏好,使用时可根据患者意愿进行选择。 在不良反应方面,黄体酮是油溶液型注射液,该药在注射部位吸收缓慢,可形成硬结或无菌性囊腔而引起注射部位感染。 且反复多次注射容易引起局部药物吸收不良或蓄积,而发生皮肤红肿、结节,伴有瘙痒及疼痛。


2012年张红英的随机对照试验(n=150)显示: 黄体酮肌内注射不良反应的发生率与用药的剂量有直接关系,每次注射20mg/mL比10mg/mL的不良反应发生率更高。 患者偏好: 本研究组对50位患者进行了黄体支持方案的调查,45名反馈者中有49%的患者选择进行阴道给药,31%的患者选择进行肌肉注射,20%的患者选择进行口服用药。 三种用药途径的优缺点详见下表。


推荐意见24


建议双胎妊娠的高龄女性接受减胎术, 将双胎减为单胎,可降低早产率和新生儿低体重发生率,提高足月产率、平均妊娠孕周和新生儿体重均值。 若患者不愿意接受减胎,应向其充分告知可能风险。


我国原卫生部于2003年修订实施的《人类辅助生殖技术规范》规定: 多胎妊娠减胎术必须到具有选择性减胎术条件的机构进行,中华医学会生殖医学分会多胎妊娠减胎术操作规范(2016)提出,对于多胎妊娠高龄女性,建议减为单胎。 针对双胎妊娠的高龄女性是否应接受减胎术减为单胎这一问题,2015年Dodd等的系统评价(AMSTAR评分=11)显示: 目前尚没有关于该问题的随机对照试验。 而其他并非针对高龄女性的研究显示,双胎减为单胎可降低早产率和低体重新生儿发生率,增加足月产率、平均妊娠孕周和新生儿体重均值。


2013年1个非随机对照研究(n=25)显示: 体型瘦小的女性经辅助生殖获双胎妊娠后行减胎术,双胎减为单胎组相对于双胎组而言,流产率、早产率、低体重新生儿发生率均显著降低,而足月产率、平均妊娠孕周、新生儿体重均值显著升高。


2015年1个回顾性队列研究(n=559)则显示: 双胎减为单胎可降低妊娠37周之前早产率、小于胎龄儿(小于分娩时期标准胎龄体重的第10百分位数)发生率及孕37周之前的早产发生率和/或小于胎龄儿发生率。 2015年1个观察性研究(n=416)结果显示: 双胎妊娠减胎成单胎(包括自然减胎和减胎术减胎)对比原本双胎者,早产率更低,平均妊娠孕周更长,新生儿体重均值更高,低体重儿(<2500g)发生率更低,但两组的流产率并无统计学差异。


推荐意见25


建议减胎时机为孕早期或孕中期,尤其是具有高危因素(≥40岁高龄,或有反复胚胎自然流产、遗传病家族史或有分娩遗传病胎儿高风险)的女性可考虑期待至孕中期行减胎术。


目前关于减胎时机的文献多针对多胎妊娠者,尚无直接关注双胎减胎时机的研究。 2011年1个回顾性研究(n=123)显示: 对于多胎妊娠接受减胎术者,减胎孕周≤8周相对于减胎孕周>8周的患者而言,其流产率明显更低。 2012年1个回顾性对照研究(n=302)则显示: 对于多胎妊娠行选择性减胎术者,妊娠12~13周减胎组与妊娠14~15周减胎组的流产率无显著差异,但低于妊娠16~24周减胎组。 但是,2016年1个回顾性队列研究(n=208)显示: 相对于11~14周减胎组,多胎妊娠于孕6~8周减胎后,剩余单胎停育率更高。 反复自然流产、有遗传病家族史或分娩遗传病胎儿史孕妇在孕早期出现自然流产的概率较高,早期实施减胎术不仅可能缺乏意义,也可能增加剩余单胎停育率。


另外,孕早期B超不能显示胎儿大体发育情况,这有可能会导致减掉“正常”的胎儿,而留下“异常”的胎儿。 所以,许多生殖中心建议将减胎术时间延至孕中期(孕11~24周)进行,并在减胎术前行B超扫描检查胎儿发育情况和测量胎儿颈后透明层以筛查异常胎儿,明确减胎对象。 总而言之,目前减胎孕周的选择仍有争议,但减胎孕周的选择并不是决定妊娠结局好坏的决定性因素。 手术时机需根据临床操作的具体需要及患者具体情况而定。


其他因素: 较之单胎妊娠,多胎妊娠医疗花费更高,主要用于产科治疗、新生儿重症监护及出生儿童残障后续的康复治疗。 双胎、三胎、四胎的产科保健费用分别是单胎的2.1、4.5、7.0倍之多,而出生时的低体重新生儿直至其8岁期间的健康恢复和教育支出平均为正常体重新生儿的17倍。 本课题组对 50例患者(47例反馈患者)进行偏好问卷调查显示: 若双胎妊娠,72%患者选择不减胎,21%的患者选择减胎,7%的患者选择由医生决定。

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