世界首例!乳腺癌患者体外催熟卵子后成功生子

2020-03-09 · 557人阅读 来源:医生专家团

肿瘤患者如何保留生育能力?让我们从一个故事说起。


这一天,是29岁的法国克拉马市女孩埃米莉最不幸的日子: 她患上了III期乳腺癌。

她刚结婚,丈夫和她正在为怀孕做准备。就在满怀欣喜的期待中,这一消息犹如晴天霹雳,打乱了所有的计划。

埃米莉配合医生完成了组织活检,结果显示: ER和PR阳性 ,HER2阴性。随后,手术成功完成,但是前哨淋巴结活检显示,有1枚淋巴结转移(1N+/4)。医生告知埃米莉:3周之后开始化疗,一切都还来得及。

只是有一点: 一旦化疗开始,埃米莉的卵巢功能面临迅速衰退,可能这辈子都无法生育。

怎么办?短短的3周内能冻卵吗?焦灼的埃米莉想到了求助安托万贝克莱尔大学医院(Antoine Béclère University Hospital)生殖中心的专家Grynberg医生。

Grynberg医生仔细分析了埃米莉的病情。由于埃米莉是ER、PR阳性的乳腺癌患者,需要避免血中高雌激素浓度,因此用传统的卵巢刺激方法获取成熟卵子显然不合适。并且,3周的时间也很难完成卵巢刺激和取卵的全周期。

Grynberg医生 建议埃米莉进行卵巢冷冻 ,也就是通过腹腔镜取出部分卵巢组织进行冷冻,待康复后移植回体内,重建排卵功能。但是,刚做完手术的埃米莉显然不愿意再接受二次手术带来的创伤,她拒绝了。



于是,Grynberg医生提出了一个大胆的方案: 不成熟卵体外培育(IVM)。


不成熟卵体外培育(IVM)

采集未成熟的卵母细胞,在体外成熟后进行冷冻,等待合适的时机再取出卵母细胞,进行体外受精后植入子宫内。


原理上,IVM是可行的:在早卵泡期,未成熟的卵母细胞存在于小的窦卵泡中,停滞于减数分裂前期。当从卵泡内取出后,这些卵母细胞可以恢复并继续完成减数分裂。

但是, 这并不是一项常规开展的技术,每个胚胎的着床率可能不足1/5,早期妊娠的丢失率也更高。

总而言之,能不能靠这种方法生下健康的孩子,不仅靠技术,还靠运气。

带着迫切的生育愿望,埃米莉只得勇敢一试。

月经周期第16天,她进行了经阴道超声检查,发现了17枚小的窦卵泡(直径2-9mm)和左侧黄体。

在月经周期第22天,7个未成熟的卵母细胞在经超声引导下被取出。实验室人员将它们放入含有患者血清、0.75UI/mL卵泡刺激素(FSH)、0.11UI/mL人绒毛膜促性腺激素(HCG)的混合液中培养。培养48小时后,6个成熟(MII)的卵母细胞被迅速冷冻起来。



随后,埃米莉经受了化疗,她逐渐康复。5年后,她自然备孕1年仍未怀孕,Grynberg医生告诉她:是时候启用原先保存的卵母细胞试试看了。

原先6个卵母细胞随即被解冻,在体外受精后,精心挑选的1个胚胎移植进了埃米莉的子宫。最终,奇迹发生了: 埃米莉成功怀孕,生了一个健康的男孩!

“对于年轻的肿瘤患者来说,卵巢刺激之后进行卵子冷冻或胚胎冷冻依然是最成熟有效的办法。但是,某些患者由于癌症治疗时间紧急或存在禁忌证,无法进行卵巢刺激,这时候未成熟卵母细胞的体外培育就成为一个可行之策。当然,最理想的情况是联合卵巢组织冷冻。”Grynberg医生在接受采访时说道。

这个故事发表在《Annals of Oncology》上。文章作者称, 这是全球首个癌症患者利用IVM技术冷冻未成熟卵母细胞,待癌症康复后成功体外受精并顺利怀孕生产的病例。

文章标题

未经卵巢刺激的未成熟卵母细胞体外成熟冷冻全过程(1:检测卵细胞状态;2.超声引导下取出未成熟卵细胞;3.收集未成熟卵细胞;4.体外成熟培养24-48小时;5.成熟卵细胞冷冻前准备;6.放置成熟卵细胞;7.存储在-196℃液氮中)


全球首例?可能有点言过其实


“这个首例可能有点不准确。在2006年就有冻融IVM卵子后妊娠的报道。而早在1991年,国外就有应用IVM技术从因良性病变而被切除的卵巢中获取未成熟卵母细胞,在体外培养成熟并成功妊娠的报道。目前全球范围内,通过IVM出生的婴儿已经超过5000例。” 中山大学附属第六医院生殖中心副主任兼实验室负责人方丛教授 告诉我们。


据方教授介绍, IVM技术相比于常规的体外受精-胚胎移植(IVF)而言,无需使用促排卵药物或者仅需要少量的促排卵药物,能够减少卵巢过度刺激的风险。


目前,IVM技术的适用人群主要有三类:


一类人群为 多囊卵巢综合征患者(COS'>PCOS)和/或卵巢高储备促排卵后容易发生严重卵巢过度刺激综合征(OHSS)风险的患者 ,IVM已成为其常规或者治疗措施之一。据方教授介绍,该院梁晓燕教授在2001年就利用IVM技术使PCOS患者成功产下活婴,为全国第二例。


第二类是 卵子存在体内成熟障碍的患者 ,这类患者由于存在一些先天异常,导致卵子在体内自然情况下不能成熟,通过体外成熟培养,可能获得成熟的卵子。


第三类是 处于放化疗治疗之前的部分肿瘤患者 。这些患者可能由于病情(如乳腺癌)原因不适合进行促排卵治疗,或者因为时间紧急,无法安排促排,因此可以选择IVM技术作为生育力保存的方法。


人工催熟的苹果不一定甜,卵细胞也一样

既然有这么好的技术,那么为何IVM技术并没有在全部辅助生殖的患者中应用呢?主要原因还是其成功率偏低。

据不同文献报道, IVM的体外成熟率在60%-80%之间 ,也就是成功地将未成熟卵母细胞体外培养为成熟卵细胞的概率。相比之下,通过促排卵取到的卵子其成熟率都在 80%以上

此外, IVM的妊娠率也低于IVF 。据报道,IVM每个移植周期的成功妊娠率为 35%-40%之间 ,而IVF通常在 50%以上

“卵子的成熟是非常复杂的过程,我们到目前为止还没有完全了解其调控机制。因此体外成熟的卵子质量不如体内成熟的卵子。”方教授说道。“打个比方就像一个苹果,在它青的时候就摘下来人工催熟,就不如在树上自然成熟的味道好。但对于特殊患者(符合适应症的患者),两害相权取其轻,IVM技术能够使其获益。目前通过IVM技术出生的婴儿发育与普通IVF出生的婴儿没有差别,也说明这项技术是安全的。”


肿瘤患者保留生育力,观念比技术更重要

如今,育龄女性的恶性肿瘤发病率不断上升,接受癌症治疗而康复的患者数量也在不断增多。

有统计显示,2012年全球女性癌症患者中,育龄女性占24%。2007年的一项报道指出,在20-39岁的日本女性当中,约有1%的人是癌症康复者,她们都因接受癌症治疗而面临 生育力的丧失

10年来,肿瘤患者生育力保存的研究取得了较大进步。在欧美一些国家如美国、丹麦、德国、比利时等,医生为癌症患者保存生育力,已成肿瘤治疗中的常规环节。然而在中国,这一技术的开展仍然处于相对初始阶段。


冻胚胎、卵子或卵巢,总有一样适合“你”

目前,女性生育力保存技术已经相对成熟,简言之包括3种技术:

冻胚胎:

对于已婚女性,有足够的时间和条件能够促排卵,可以采用常规IVF技术,冷冻胚胎,待康复后将其移植回子宫内。 冻卵:

对于单身女性,无法立即进行体外受精的患者,可以采用促排卵方法冷冻卵子。若无法促排卵,则可利用IVM技术取未成熟卵母细胞,体外成熟后冷冻。 冻卵巢:

通过腹腔镜或开腹手术,将卵巢组织取出,进行组织冷冻,待康复后移植回去。这样患者不仅能获得生育力,还能维持一定程度的内分泌功能。目前中山六院已完成超过30例卵巢冷冻,年龄最小的14岁。据国外报道,卵巢解冻移植后妊娠成功率在30%左右。


在未来,肿瘤患者生育力保护领域还有哪些可以期待的进展呢?方教授总结了3点:

第一,随着对卵母细胞成熟机制的不断深入了解, IVM技术 将有望进一步优化,得到更广泛应用。

第二, 卵泡体外培养。 卵巢里有大量的始基卵泡,如果能够实现在体外培养到初级卵泡,再到次级卵泡,结合IVM,那么就能显著扩充人类的卵子库。

第三,通过胚胎干细胞或多能干细胞等来源, 从干细胞中分化出卵子

医学是有局限性的,但是人类追求科技进步的脚步永不停歇。在越来越多肿瘤患者被治愈的今天,能够通过辅助生殖技术让年轻的癌症女性保留生育力,给她们做母亲的机会和体验,是每一位相关领域临床医生努力奋斗的方向。

让癌症康复者成功生育,这绝不是梦!

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